Sú generiká rovnaké ako značkové lieky?

Sú generiká rovnaké ako značkové lieky?

Nasleduje úryvok z Generic: The Unbranding of Modern Medicine , od Jeremyho A. Greena

Tvárou v tvár širokej palete takmer identických liekov na alergiu, ako viete, ktorý si vybrať? Možno si vyberiete to najlacnejšie a rozmýšľate, ak sú všetky rovnaké, prečo platiť viac? Vzadu vo vašej hlave je však pretrvávajúca obava, že kúpou lieku so zníženou sadzbou sa vystavíte nevýslovným rizikám. Alebo si možno vyberiete to najdrahšie a premýšľate, prečo riskovať moje zdravie? Ale aj tento nákup prichádza s nepríjemnými obavami, že vás jednoducho ošklbajú. Generický liek vyvoláva paradox podobnosti: veríme, a predsa neveríme, že podobné veci sú rovnaké. Veríme, a predsa neveríme, že podobné veci sú iné. A nie sme si istí, ktoré formy dôkazu by nás mali presvedčiť o ich zameniteľnosti.



Keď koncom 60-tych rokov minulého storočia boli generické lieky široko predstavené americkej verejnosti na vypočutiach senátora Gaylorda Nelsona o konkurenčných problémoch drogového priemyslu, predpokladala sa ich zameniteľnosť so značkovými liekmi na základe chemickej identity. Ak by sa tableta Parke-Davisovho antibiotika Chloromycetin rozdrvila v trecej miske, podrobila sa hmotnostnej spektroskopii spolu s podobnou tabletou generického chloramfenikolu a zistilo sa, že obe obsahujú 250 mg účinnej látky, ak by tieto dve tablety neboli úplne zameniteľné ako terapeutiká?

Chémia však nie je jedinou relevantnou vedou o podobnosti. Dve tabletky s rovnakým množstvom tej istej účinnej terapeutickej zložky môžu mať na ľudský organizmus rôzne účinky, ak sa rozpúšťajú v žalúdku v rôznom čase, ak sa ich účinné látky objavujú v krvnom obehu rôznou rýchlosťou, alebo ak ich spojivá, plnivá, farbivá a šelakové povlaky ovplyvňujú ich pôsobenie v ľudskom organizme rôznymi spôsobmi. Liečivo nie je redukovateľné na molekulu. Dokonca aj najjednoduchšiu tabletu je potrebné chápať ako komplexnú technológiu na dodávanie molekulárneho činidla z vonkajšieho sveta do radu vnútorných telesných miest potrebných na farmakologické pôsobenie.

V druhej polovici dvadsiateho storočia boli chemické tvrdenia o ekvivalencii lieku komplikované množstvom iných vedeckých dôkazov rozdielov z takých odlišných disciplín, ako je fyziológia, epidemiológia, ekonómia a marketingové vedy. Objavili sa úplne nové oblasti výskumu, aby sa zdokumentovali rozdiely medzi značkovými a generickými liekmi, a tieto oblasti si vzali úplne iné predmety štúdia, aby preukázali podobnosť: fyziológiu absorpcie, molekulárnu biológiu receptorov liekov na povrchu buniek, manažérske vedy zabezpečenie kvality. Tieto nové vedy o rozdieloch by sa tiež mohli prevrátiť, aby vytvorili vedy o podobnosti: súbor pravidiel, zákonov, testov a metrík, ktoré sa používajú na dokázanie toho, kedy sú dva objekty dostatočne podobné, aby boli zameniteľné.

Dominique Tobbell a Daniel Carpenter pri podrobnom skúmaní úlohy, ktorú zohrávajú regulátory pri vývoji nových vedeckých oblastí, porozprávali cestu, ktorou boli staršie fyzikálne a chemické dôkazy podobnosti nahradené zložitejšími protokolmi na preukázanie biologickej ekvivalencie alebo „bioekvivalencie“. “ Poukazujú na Hatch-Waxman Act z roku 1984, ktorý zahŕňal testovanie biologickej dostupnosti u zdravých dobrovoľníkov ako súčasť skráteného postupu Food and Drug Administration na schválenie všetkých generických liekov, ako dôkaz príchodu biologických pred chemickými spôsobmi. preukázanie podobnosti.

Ale problém generickej ekvivalencie nebol jednoducho vyriešený politickou dvojstrannosťou, ani nahradením chemického dôkazu podobnosti biologickým dôkazom podobnosti. Niekoľko mesiacov po schválení Hatch-Waxmanovho zákona, Medicína vo verejnom záujme, skupina vedená klinickým farmakológom Louisom Lasagnom, podala žiadosť o zákon o slobodnom prístupe k informáciám, v ktorom požadovala „väčšiu transparentnosť“ v tom, ako FDA v skutočnosti určila bioekvivalenciu liekov. prvé tri generické verzie Roche's Valium. Pri prvom výročí schválenia návrhu zákona, ktorý niesol jeho meno, senátor Orrin Hatch odmietol, že veda o bioekvivalencii vyriešila problémy medzi značkami a generickými rozdielmi: „Nikdy som nechápal, že akceptovanie podmienok posledného ročný návrh zákona by túto diskusiu akosi vylučoval. Niektoré z výskumných spoločností prijali názov generického lieku z nutnosti, pretože si mysleli, že to stojí za to, aby získali obnovenie patentu; ale nie, ako to urobil zástupca Waxman alebo generiká, pretože veria, že bioekvivalencia podľa noriem FDA vždy znamená terapeutickú rovnocennosť. Podľa Hatcha „základným predpokladom“ zákona nebola ratifikácia bioekvivalencie ako zlatého štandardu, ale skôr „zásada, že generické lieky musia byť vo všetkých významných ohľadoch rovnaké ako inovátor“.

Generické lieky neboli nikdy vo všetkých ohľadoch totožné s ich pôvodnými náprotivkami; skôr, ako naznačuje Hatch, ich zameniteľnosť závisí od toho, či sú podobné v spôsoboch, na ktorých záleží. Okrem bioekvivalencie boli mnohé formy podobnosti a rozdielu stále otvorené pre súťaž. Konkurenčné dôkazy o terapeutických rozdieloch by mohli zahŕňať laboratórne činidlá, vysoko citlivé meracie stupnice, plynovú chromatografiu, trávenie tablety so simulovanými žalúdočnými šťavami v sklenenej kadičke, náhodné kontroly tvarov tabliet na montážnych linkách, merania terapeutických biomarkerov v krvnom riečisku alebo epidemiológiu. skúsenosti pacientov s generickou zmenou značky. Táto kniha mapuje vznik týchto viacerých vied o terapeutickej podobnosti ako praktiky, ktoré predstavujú veľmi odlišné spôsoby dokazovania, že biomedicínske objekty sú alebo nie sú rovnaké.

TVORBA VECI ROVNAKÝM

Po stáročia sa lekárnici, lekári, výrobcovia a regulačné orgány pozerali na liekopisy, aby posúdili tvrdenia o terapeutickej podobnosti a rozdielnosti. V predchádzajúcich kapitolách sme skúmali úlohu týchto kompendií pri usporiadaní a (všeobecne) pomenovaní sveta terapeutík.

Ale liekopis bol vždy oveľa viac ako len kniha oficiálnych mien. Bola to technológia štandardizácie. Výpisy pod každým záznamom spájali slová s vecami, popisovali protokoly identity, čistoty a presnosti, aby čitateľ mohol určiť, že predmet, ktorý človek drží v rukách, je skutočne terapeutickou zlúčeninou, ktorú predpis vyžaduje.

Ako príklad zo začiatku dvadsiateho storočia uvádzame v (8.) vydaní liekopisu Spojených štátov amerických v roku 1900 nasledujúce chemické dôkazy totožnosti ako súčasť svojej položky pre narkotický morfín:

Pri pomalom zahriatí na asi 200 °C (392 °F) získa hnedú farbu a pri rýchlom zahriatí sa topí pri 254 °C (489,2 °F). Po zapálení sa pomaly spotrebuje bez zanechania zvyškov. Jeho vodný roztok vykazuje alkalickú reakciu na červený lakmusový papierik . . . Kyselina sírová obsahujúca kryštál jodičnanu draselného dáva s morfínom tmavohnedú farbu. (Kodeín dáva machovo zelenú farbu, ktorá sa mení na hnedú a narkotín čerešňovo červenú farbu) . . . Po pridaní 4 cc. hydroxidu draselného T.S. na 0,2 g morfínu, mal by vzniknúť číry roztok bez akýchkoľvek nerozpustených zvyškov (neprítomnosť a rozdiel od rôznych iných alkaloidov) a nemal by byť badateľný žiadny zápach amoniaku (neprítomnosť amónnych solí).

Tieto dôkazy terapeutickej identity spadali do piatich základných kategórií: identifikácia, test, variácia hmotnosti, jednotnosť obsahu a čistota. Z týchto piatich sa na prvom mieste umiestnili identifikačné testy. Niektoré testy boli kvalitatívne, pri ktorých by pridanie ľahko dostupných činidiel, ako je kyselina sírová a jodid draselný, malo vyvolať predvídateľnú reakciu. Ďalšie testy, ako napríklad merania teplôt topenia alebo chromatografická analýza liečiva v roztoku, boli kvantitatívne. Testy hodnotili množstvo liečiva prítomného vo vzorke fyzikálnymi alebo biologickými prostriedkami. Testy na zmenu hmotnosti merali medzi tabletami zmeny veľkosti, a teda aj dávky.

Testy jednotnosti obsahu stanovujú prijateľné limity variácie dávky v rámci vzoriek liečiva a medzi nimi. Testy čistoty fungovali hlavne na identifikáciu látok ako kodeín, amónium alebo „iné alkaloidy“, ktoré nemali byť prítomné vo vzorke morfínu. V roku 1950 bol pridaný šiesty štandard, test rozpadu, ktorý meral schopnosť tablety rozpúšťať sa v roztoku.

Normy USP boli prijaté ako oficiálne protokoly na preukazovanie identity, čistoty a jednotnosti zákonom o čistom jedle a liečivách z roku 1906. Napriek tomu, že liekopisný dohovor Spojených štátov amerických mal kvázi verejný status od svojho prvého stretnutia v r. v komorách Senátu USA v roku 1820 zostal súkromným záujmom lekárov, lekárnikov a výrobcov etických liekov. Keďže USP bol súkromný, jeho schopnosť formulovať štandardy sa spoliehala na spoluprácu a spoluprácu medzi veľkými farmaceutickými firmami, z ktorých všetky sa napriek tomu snažili odlíšiť svoje vlastné produktové rady od seba vo svojich vlastných marketingových stratégiách.

Ako je uvedené v kapitole 1, až do polovice dvadsiateho storočia etický drogový priemysel vo veľkej miere predával verzie rovnakých štandardných predmetov materia medica. Všetky etické firmy ťažili z určitej minimálnej dôvery spotrebiteľov v liekopisné normy, no normy sa chápali ako dvojsečná zbraň. Výrazné umiestnenie značky U.S.P. alebo N.F. na jednom produkte oddeľoval vedecký marketing etických liekov od vlastného výrobcu liekov. Zároveň sa však jednotlivé firmy snažili rozlíšiť svoje vlastné interné testy a postupy kontroly kvality ako nejaké lepšie ako štandardné minimum. Ako historici techniky poznamenali v mnohých iných oblastiach – od výroby pušiek až po elektrotechniku ​​– priemyselné normy môžu fungovať tak, že zvýšia ľudovú a profesionálnu dôveru vo výrobky, pričom stále vyhradzujú jednotlivým výrobcom určité špecifické know-how, aby si mohli nárokovať svoje vlastné výrobky. sú stále nejakým spôsobom odlišné v samotných kritériách kvality, uniformity a identity, ktoré majú všeobecné štandardy ustanoviť ako rovnaké.

Každá tableta alebo lyžica morfínových produktov Squibb bola preto v jednom registri porovnateľná so základnými štandardmi opísanými v liekopise Spojených štátov amerických, ale bola plne zameniteľná iba s inými verziami produktu vyrobenými spoločnosťou Squibb – aspoň vám to marketingové oddelenie spoločnosti Squibb prikazuje. Vzdialenosť medzi týmito dvoma štandardmi, verejným (USP) a súkromným (Squibb), opísala pridanú hodnotu, ktorú by lekár, lekárnik alebo spotrebiteľ získal z nákupu produktu značky Squibb. Napriek tomu boli vedúci pracovníci a vedeckí pracovníci Squibb spolu s ich kolegami v konkurenčných firmách, ako sú Eli Lilly, Parke-Davis a Upjohn, súčasne členmi revízneho výboru USP a zohrávali kľúčovú úlohu pri vytváraní verejných noriem USP proti ktorým merali vlastné výrobky. Ako v mnohých iných odvetviach, tí istí ľudia, ktorí vytvorili súkromné ​​normy, vytvorili aj verejné normy.

Architekti liekových štandardov vybudovali nárazník medzi týmito verejnými a súkromnými špecifikáciami, nejasný priestor, ktorý má obsadiť obchodné tajomstvo a know-how. Napríklad špecifikácie pre digitalis – prominentnú kardioaktívnu látku široko používanú v priebehu dvadsiateho storočia – nezahŕňali biologické testy až do roku 1916, aj keď firmy ako Parke-Davis ich používali už desaťročia, aby tvrdili, že bol vyrobený ich vlastný digitalis. na vyššie špecifikácie. Keď bol v United States Pharmacopoeia IX (1916) publikovaný prvý biologický testovací štandard pre digitalis, odporúčalo sa, aby sa liek testoval „metódou jednej hodiny žaby“, v ktorej sa porovnávali žaby otrávené digitalisom s kontrolnou skupinou; podrobnosti o žabej metóde boli zámerne ponechané vágne. Až v roku 1939, po rozsiahlej kritike variability referenčného štandardu liekopisu United States Pharmacopoeia Digitalis Reference Standard, desať spolupracujúcich laboratórií spojilo výsledky viac ako šesťdesiattisíc žiab, aby vytvorili jasný štandard výkonu digitalisu. Medzitým by firmy ako Parke-Davis mohli naďalej tvrdiť, že ich produkt vyhovuje vyšším štandardom.

Generic: The Unbranding of Modern Medicine

Kúpiť

V stredných desaťročiach dvadsiateho storočia prinieslo priesečník fyziológie a farmakológie nové problémy pre tvorcov verejných liekopisných noriem. Gerhard Levy z University of Buffalo School of Pharmacy v auguste 1960, niekoľko mesiacov po vypočutí generických názvov v Kefauveri, sa sťažoval na Americkú spoločnosť nemocničných farmaceutov, že farmaceuti majú veľmi obmedzený súbor nástrojov na hodnotenie podobnosti a rozdielov vo farmaceutickom priemysle. Produkty. Levy poukázal na priekopnícku prácu vedenú výskumníkmi z Canadian Food and Drug Laboratories v Ottawe – vrátane J. A. Campbella a D. G. Chapmana – ktorí začali začiatkom 50. rokov 20. storočia študovať absorpciu mikroživín, ako je riboflavín, z rôznych komerčne dostupných multivitamínových produktov na trhu. zistili, že žiadna z tabliet nedodala primeranú dávku riboflavínu do krvného obehu.

Aj keď všetky produkty obsahovali dostatočné množstvo chemickej látky riboflavínu vo forme tabliet, najlepšie z týchto tabliet dodali do krvného obehu iba 80 percent očakávanej dávky, zatiaľ čo najhoršie z nich len 14 percent. Obmedzená absorpcia vitamínov môže mať minimálny význam pre verejné zdravie, zdôraznil Levy, ale kanadskí vedci tiež zistili podobnú variabilitu medzi dlhodobo pôsobiacimi prípravkami dôležitého antituberkulotika p-aminosalicylátu.12 Ako identita, čistota a dávkovanie účinnú látku bolo možné overiť vo všetkých produktoch, problém s p-aminosalicylátom nepredpokladali existujúce štandardy podobnosti. Šelakové poťahy, ktoré výrobcovia použili na výrobu formulácií s predĺženým uvoľňovaním, sa značne líšili v ich aplikácii a ovplyvnili čas rozpadu kapsuly v žalúdku a tenkom čreve, a tým aj jej absorpciu a celkovú klinickú účinnosť.

Keď Chapman a kolegovia ďalej skúmali situáciu, poznamenali, že liekopisné dôkazy ekvivalencie nemajú žiadne kritériá na meranie toho, ako a kedy sa tieto lieky skutočne absorbujú do tela.

Práca Chapmana a Campbella položila základy novej vedy „biofarmaceutiky“, ktorá sa pýtala, aké poznatky okrem kvality, čistoty a dávkovania aktívnej zložky môžu byť potrebné, aby sa zabezpečilo, že dva lieky sú rovnaké. Smith, Kline & French, napríklad, mali do roku 1957 patentovanú a ochrannú známku svoju vlastnú techniku ​​škrupinovania – Spansule – ktorá pozostávala zo série individuálne obalených peliet obsiahnutých v obale želatínovej kapsuly. Keď Chapmanova skupina porovnávala Dexedrine Spansule od SKF so siedmimi ďalšími amfetamínovými produktmi v škrupinovom obale, zistila, že množstvo liečiva vylúčeného močom po konzumácii 15 mg kapsúl amfetamínu s predĺženým uvoľňovaním od rôznych výrobcov sa značne líšilo. V jednom prípravku bolo podaných iba 5 mg dávky; v inom prípravku sa celých 15 mg absorbovalo naraz.

Problém sa neobmedzoval len na šelak. Zdalo sa, že takmer akýkoľvek aspekt fyzického prejavu drogy môže ovplyvniť absorpciu. V roku 1960 kanadský výrobca lieku na riedenie krvi dicoumeral hlásil sťažnosti pacientov a lekárov po tom, čo zmenili tvar svojej tablety, aby sa dala ľahšie rozlomiť na polovicu. Pacienti na dikumerálnej liečbe vyžadovali opakované testy krvi a moču na titráciu presnej odpovede na dávku: príliš veľa lieku a pacient by mohol vykrvácať; príliš málo lieku a pacient riskoval život ohrozujúcu krvnú zrazeninu. Napriek tomu pacienti užívajúci nový liek okamžite zaznamenali pokles hladín v krvi, aj keď nové tablety dosiahli identické skóre v USP testoch čistoty, identity, obsahu a rozpadu v porovnaní so starými tabletami. Dokonca aj po tom, čo spoločnosť znova preformulovala tvar ich tabliet s novou pozornosťou na to, čo nazývali „čas rozpustenia“, dostali nové sťažnosti od lekárov, že výsledná tableta je teraz príliš účinná. Po tom, čo výskumné laboratórium odporučilo lekárom, aby retitrovali svojim pacientom novú formuláciu, zverejnilo list redaktorovi v časopise Canadian Medical Association Journal, v ktorom sa uvádza, že z tejto epizódy sa naučili dve ponaučenia:

1. Údaje in vitro nemožno použiť na interpretáciu toho, čo sa môže stať in vivo.

2. Rôzne značky produktov, hoci majú podobné zloženie, pokiaľ ide o obsah účinnej látky, nemusia poskytovať podobné fyziologické reakcie. Názov značky má dôsledky presahujúce komerčnosť.

Keď Gerhard Levy v roku 1960 oslovil komunitu nemocničných lekárnikov, predložil tieto a ďalšie nové dôkazy významných rozdielov medzi liekmi, ktoré spĺňali všetky kompendiálne štandardy, ako dôkaz nedostatočnosti existujúcich vied o podobnosti. K jeho prosbe sa pripojilo niekoľko ďalších fyziologicky zmýšľajúcich farmakológov, ako napríklad John G. Wagner, Upjohn profesor klinickej farmakológie na University of Michigan. Rovnako ako Levy, aj Wagner sa začal zaujímať o nové problémy, ktoré predstavujú kapsuly s časovaným uvoľňovaním a enterosolventné tablety. Wagner vytvoril zvierací model na absorpciu lieku tak, že trénoval vyhladované psy, aby pokojne ležali na röntgenových stoloch, kŕmil ich enterosolventnými tabletami naplnenými kontrastnou látkou nepriepustnou pre žiarenie a potom zaznamenával sériové röntgenové snímky ich bruška, aby zistil, ako rýchlo je obsah. tabliet sa skutočne uvoľnilo do tráviaceho traktu psov. Wagnerove röntgenové lúče poskytli nepopierateľný vizuálny dôkaz, že osud zdanlivo identických piluliek sa môže značne líšiť, keď sa dostanú do tela.

Wagner napomínal lekárov a farmaceutov, ktorí sú stále ochotní veriť, že terapeutické účinky sú „spôsobené iba vlastnou aktivitou molekulárnej štruktúry zlúčeniny“, a naliehal na lekársku a farmaceutickú profesiu, aby požadovala ďalšie dôkazy terapeutickej podobnosti a rozdielu. 'Keďže rozpúšťanie, difúzia, absorpcia, transport, väzba, distribúcia, adsorpcia na bunky a prenos do buniek, metabolizmus a vylučovanie sú tiež úzko zapojené do účinku liečiva,' uzavrel, 'molekulárna štruktúra, hoci je životne dôležitá, je len jedným faktorom.' v drogovej činnosti“.

Nie je prekvapujúce, že výskum Levyho a Wagnera našiel silnú finančnú podporu od farmaceutického priemyslu založeného na výskume. Wagnerove spojenie s priemyslom bolo zrejmé z titulu jeho dotovaného kresla Upjohn na University of Michigan a z jeho krížového vymenovania v sekcii farmaceutického výskumu spoločnosti Upjohn Corporation. Na Upjohnovej aj Michiganskej univerzite Wagner skúmal spôsoby, akými môže byť terapeutická aktivita ovplyvnená dodaním lieku na cieľové miesto. Nová biofarmaceutická veda zdokumentovala variácie v biologickej dostupnosti alebo biologickej dostupnosti lieku po jeho konzumácii. Pre väčšinu perorálne konzumovaných liekov to znamenalo študovať proces, ktorým si materiál vnútri danej kapsuly našiel cestu von z kapsuly do čreva, ako sa obsah v lúmene čreva dostal cez sériu membrán do krvného obehu. a ako sa farmaceutická látka v krvnom obehu dostala na svoje konečné miesto pôsobenia.

V priebehu plodnej výskumnej kariéry Wagner podrobne zdokumentoval, že cesta od tabletu k cieľu často nebola priama, ale krivka v tvare S: plochá na oboch stranách, ale strmá v strede. Veľmi nízke dávky liekov viedli k veľmi nízkej absorpcii, veľmi vysoké dávky liekov viedli k veľmi vysokým úrovniam absorpcie, ale uprostred – najmä v liekoch, ktoré boli relatívne nerozpustné vo vode a mali tesnú hranicu medzi nedostatočnou dávkou a toxickou dávkovo-terapeutická funkcia by mohla byť dramaticky zmenená malými zmenami v rozpustnosti alebo absorbovateľnosti inak molekulárne ekvivalentných liečiv. Wagnerove krivky v tvare písmena S tvorili aj pozitívnu kritiku – vyjadrenú v sérii laboratórnych postupov, farmakologickej pedagogiky a regulačných ciest – ako vytvoriť nové terapeutické testy in vitro a in vivo. Jedna podskupina tejto oblasti sa týkala merania a modelovania toho, ako drogy cirkulujú cez rôzne časti tela, čo Wagner a University of California, San Francisco, farmakológ Eino Nelson, začali nazývať farmakokinetika. Hoci Wagner nebol prvý, kto použil tento termín, jeho práca s Nelsonom na biologicky relevantných rozdieloch medzi chemicky identickými liekmi by zohrala kľúčovú úlohu v šírení tejto novej základnej vedy farmakológie.


Od Generic: The Unbranding of Modern Medicine od Jeremyho A. Greena. Pretlačené so súhlasom Johns Hopkins University Press.