Duke profesor neurológie Allen RosesProfesor neurológie z Duke University Allen Roses počas svojej kariéry spochybňoval to, čo bolo desaťročia prevládajúcou ortodoxiou vo výskume Alzheimerovej choroby: konkrétne „hypotézu amyloidu“, ktorá naznačuje, že proteín nazývaný beta-amyloid upcháva mozog, zabíja neuróny a spôsobuje demencia spojená s Alzheimerovou chorobou. Ale „beta-amyloid je skôr výsledkom [Alzheimerovej choroby] ako príčinou,“ hovorí.
Už viac ako 20 rokov sa Roses, 72, snaží predpokladať, že demencia u pacientov s Alzheimerovou chorobou pramení z neschopnosti mozgu metabolizovať zdroje energie, ako je glukóza a kyslík. Spúšťač, tvrdí, sú variácie v dvoch génoch - ApoE a TOMM40 - ktoré v konečnom dôsledku inhibujú mitochondrie v dodávaní energie do neurónov, čo spôsobuje ich smrť. Rastúce množstvo publikovanej literatúry podporuje jeho teóriu, hovorí Roses, ale vo všeobecnosti bol v odbore „úplne ignorovaný“.
Roses je odvážny a pichľavý, no nechýba mu zmysel pre humor (svoje startupy pomenováva po červených vínach), presťahoval sa z akademickej obce do priemyslu a zase späť, prežil financovanie sucha a dokonca si postavil vlastné peniaze, aby si založil svoj pult. - teória toho, čo nazval „amyloidným kultom“.
„Po celé tie roky bola Allenova pozícia veľmi neústupne proti [zameraniu na] amyloid,“ hovorí Dmitry Goldgaber, odborník na Alzheimerovu chorobu na Stony Brook University v New Yorku, ktorý Roses pozná od roku 1986. „Moja pozícia bola taká, že neviem, aký dôležitý je amyloid,“ dodáva.
Vzostup amyloidu v tejto oblasti siaha do 70-tych rokov minulého storočia, keď Národné inštitúty zdravia (NIH) vytvorili Národný inštitút pre starnutie (NIA). Alzheimerova choroba bola hlavnou oblasťou výskumu a kľúčové pozorovanie, ktoré vyplynulo zo štúdií podporovaných NIA, bolo, že u pacientov s Alzheimerovou chorobou sa nahromadili abnormálne beta-amyloidné proteíny, ako aj ďalší proteín nazývaný tau, ktoré spolu vytvárajú plaky a spleti, ktoré sa zdajú byť byť toxický pre neuróny.
A základný papier George Glenner v roku 1984 opisujúci štruktúru beta-amyloidu vzbudil záujem molekulárnych biológov a genetikov o túto oblasť. „Tam sa začal [moderný] príbeh o amyloidoch,“ spomína Zaven Chačaturjan, ktorý je v Spojených štátoch známy ako „otec výskumu Alzheimerovej choroby“ za dohľad nad prácou v teréne v NIA (poznamenáva, že vedci prvýkrát pozorovali amyloidové plaky pod mikroskop v roku 1906). 'Bolo to užitočné z hľadiska vývoja programu, pretože to poskytlo atraktívnu a publikovateľnú oblasť výskumu.'
V čase, keď Glennerova práca vyšla, vedci už vedeli, že existujú dva typy Alzheimerovej choroby: zriedkavá forma so skorým nástupom, ktorá sa vyskytuje u ľudí pred dosiahnutím veku 65 rokov, a verzia s neskorým nástupom, ktorá predstavuje 90 percent všetkých pacientov s Alzheimerovou chorobou. Hoci rôzne formy Alzheimerovej choroby môžu prejavovať rôzne symptómy, hladiny beta-amyloidu môžu byť zvýšené v oboch typoch. (Nakoľko je Alzheimerova choroba so skorým nástupom podobná neskorej forme choroby, zostáva predmetom prebiehajúcej diskusie.)
Beta-amyloid je skôr výsledkom Alzheimerovej choroby ako jej príčinou.
Koncom 80. rokov 20. storočia výskumníci robili pokroky v objavovaní genetických základov skorého nástupu formy. Najprv Goldgaber Stonyho Brooka identifikované umiestnenie génu nazývaného APP, ktorý vytvára proteín, ktorý sa po štiepení enzýmami na menšie fragmenty stane beta-amyloidom. Potom objav na začiatku 90. rokov zistili, že mutácia v APP spôsobuje väčšiu akumuláciu beta-amyloidu. Teraz je akceptovaná teória, že osoba, ktorá zdedí určité mutácie v APP, pravdepodobne dostane skorú formu Alzheimerovej choroby.
Približne v rovnakom čase, keď bola objavená mutácia APP, tím vedený Rosesom v Duke prekvapil pole ďalšou nález týkajúci sa génu nazývaného ApoE, ktorý sa podieľa na transporte cholesterolu: Zdá sa, že zdedenie konkrétnej verzie alebo alely génu – nazývaného ApoE4 – zvyšuje riziko neskorého nástupu Alzheimerovej choroby tým, že ovplyvňuje vek, v ktorom sa u človeka choroba rozvinie.
Napríklad osoba s jednou kópiou alely môže pociťovať symptómy v skoršom veku, ako keby kópiu vôbec nemala, a niekto s dvoma kópiami môže vykazovať príznaky skôr ako niekto s jednou kópiou alely. Viac ako 25 percent belošskej populácie má jednu kópiu ApoE4 a dve percentá majú dve kópie, podľa NIH , hoci nosenie alely nezaručuje, že niekto dostane Alzheimera.
Variácia ApoE4 „je bezpochyby teraz a pravdepodobne navždy najsilnejším a najdôležitejším genetickým faktorom pri neskorej Alzheimerovej chorobe,“ hovorí Samuel Gandy, pridružený riaditeľ Centra pre výskum Alzheimerovej choroby na Mount Sinai v New Yorku. Ale Gandy, známy v odbore ako odborník na amyloid, tiež poukazuje na to, že medzi dôležité účinky ApoE4 patrí to, že sa zdá, že podporuje tvorbu beta-amyloidu. „Myslím si, že Allen by povedal, že [toto je] ‚pravda, ale nedôležité‘,“ napísal v e-maile.
Zatiaľ čo vplyv ApoE4 je teraz akceptovaný, Keď Roses v roku 1993 publikoval svoje zistenia, vedecká komunita pochybovala, že gén zapojený do transportu cholesterolu sa podieľa aj na Alzheimerovej chorobe. Niektoré výskumné skupiny mali problém replikovať jeho zistenia. Iní charakterizovali Rosesovu prácu ako „radikálnu“ a „destabilizujúcu“ pre biotechnologické startupy, ktoré vyvíjali lieky založené na amyloidovej hypotéze.
Chačaturjan hovorí, že vynaložil „vedomé úsilie“ na vytvorenie vyváženého programu v NIA, ktorý by podporoval rôzne perspektívy, ako napríklad Roses, ktorého nazýva „samostatný“. Ale amyloidná hypotéza si získala najväčšiu pozornosť, ako aj financovanie. 'Recenzné skupiny v rámci NIH alebo [lekárskych] časopisov sa presvedčili, že [proteíny ako] amyloid a tau boli hlavnou súčasťou príbehu a čokoľvek iné, čo prišlo, bolo zdiskreditované, ' hovorí Khachaturian. 'Takže to začalo proces vytvárania vedeckej ortodoxie, ktorá dávala zaslepené možnosti, že sú tu zahrnuté aj iné faktory.'
Roses hovorí, že v roku 1997 prestal dostávať finančné prostriedky na svoj výskum v Duke kvôli svojmu postoju proti amyloidu a bol nútený prijať prácu v priemysle s GlaxoWellcome (teraz GlaxoSmithKline). Desaťročie tam pokračoval v skúmaní úlohy ApoE4 pri Alzheimerovej chorobe a v testovaní svojej alternatívy k amyloidovej hypotéze. Roses sa nakoniec vrátil k Dukovi v roku 2007 a o dva roky neskôr spustil startup Zinfandel Pharmaceuticals, aby posunul svoj výskum do väčších skúšok s farmaceutickým partnerom.
Po desaťročiach odstraňovania Alzheimerovej hádanky sa Rosesovo zastrešujúce vysvetlenie toho, čo spôsobuje neskorú formu choroby, týka účinku, ktorý majú génové varianty, ako je ApoE4, na mitochondrie – „motory“, ktoré využívajú kyslík a glukózu na zásobovať bunky energiou.
Mitochondrie sú rozhodujúce pre normálne fungovanie neurónov, ktoré potrebujú energiu na vzájomnú komunikáciu. Ale na rozdiel od iných buniek v tele sa neuróny nemôžu reprodukovať. V dôsledku toho, keď sa mitochondriálne motory spomaľujú - ako je to s vekom - pripravujú neuróny o životne dôležité palivo. Keďže neuróny vyhladované energiou zomierajú a nič ich nenahradí, zhoršujú sa aj kognitívne funkcie mozgu.
Amyloidné krédo je povinné a výskumníci sa domnievajú, že musia vzdať hold, aby ich práca bola preskúmaná alebo prijatá. To je nešťastie.
Nevyhnutný pre normálnu funkciu mitochondrií je gén nazývaný TOMM40. V roku 2009 tím Roses nahlásené že rôzne dĺžky genetickej variácie v TOMM40 v zhode s variáciami v géne ApoE - umiestnený vedľa toho istého chromozómu - prerušujú mitochondriálnu funkciu v neurónoch. V štúdiách, ktoré sa doteraz uskutočnili, Rosesov tím ukázal, že testovaním pacientov na variácie TOMM40 a ApoE môžu identifikovať tých, ktorí majú degradovanú mitochondriálnu funkciu, a preto sú vystavení najvyššiemu riziku straty pamäte a myslenia v dôsledku Alzheimerovej choroby pred dosiahnutím veku 80 rokov. .
Zapojenie TOMM40 môže tiež pomôcť vysvetliť prítomnosť beta-amyloidu u pacientov s Alzheimerovou chorobou s neskorým nástupom, podľa Rosesa. Gén vytvára proteín, ktorý presúva agregáty iných proteínov do mitochondrií – a jeden z týchto proteínov je prekurzorom beta-amyloidu. 'Amyloidný plak nie je čistý,' hovorí Roses.
Na základe tohto kumulatívneho výskumu Rosesov tím vyvinul algoritmus, ktorý podľa neho dokáže predpovedať, či zdravý jedinec vo veku 65 až 83 rokov má do piatich rokov zvýšené riziko rozvoja kognitívneho poklesu v dôsledku Alzheimerovej choroby. The algoritmu faktory veku človeka a genetické variácie v ApoE a TOMM40.
Ešte, niektorí výskumníci pri pokuse o replikáciu Rosesovej práce sa nepodarilo nájsť súvislosť medzi TOMM40 a vekom nástupu Alzheimerovej choroby. Roses odpovedal, že tieto skupiny nevykonávajú jeho výskum správne a že práca zahŕňa komplikované diagnostické metódy. „Pretože TOMM40 [výskum] nie je také ľahké replikovať ako ApoE4 [výskum],“ hovorí Roses, „prvá vec, ktorú znova povedia, je, že údaje sú nesprávne.“ Chačaturjan tiež poukazuje na kľúčové metodologické rozdiely medzi výskumom iných skupín a Rosesovým, ktoré viedli k odlišným zisteniam. 'Nepoužívali rovnaké analytické metódy ako Roses,' hovorí.
Tam, kde niektorí vedci spochybňujú jeho zistenia, Rosesova teória však získava na popularite medzi ostatnými. Napríklad Russell Swerdlow, riaditeľ Centra pre Alzheimerovu chorobu University of Kansas, publikoval papier s názvom „Hypotéza mitochondriálnej kaskády Alzheimerovej choroby“, v ktorej uznal, že hoci je úloha mitochondrií pri Alzheimerovej chorobe s neskorým nástupom „kontroverzná“, nachádza si svojich priaznivcov, keďže sa hromadí viac dôkazov.
Swerdlow je v počiatočných štádiách replikácie Rosesovej práce TOMM40 a zaznamenal podobné trendy v malej skupine pacientov. Existujú aj iné skupiny, ktoré podľa Rosesa dokázali nájsť súvislosť medzi TOMM40 a vekom nástupu Alzheimerovej choroby.
Ale najväčším testom Rosesovho algoritmu je 5 800 subjektov, päťročné, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované súdny proces v súčasnosti prebieha prostredníctvom spolupráce medzi jeho startupom Zinfandel Pharmaceuticals a japonskou farmaceutickou firmou Takeda Pharmaceutical. Ak štúdia ukáže, že algoritmus robí to, na čo je navrhnutý, zistenia by mohli poskytnúť oblasti to, čo mu zúfalo chýba: spôsob, ako predpovedať, či je človek vystavený riziku vzniku kognitívnych problémov z Alzheimerovej choroby s neskorým nástupom.
U účastníkov, ktorých algoritmus považuje za vysoko rizikové, výskumníci tiež testujú, či veľmi nízka dávka lieku nazývaného pioglitazón môže oddialiť nástup porúch pamäti a myslenia. Ak by bol dnes dostupný liek, ktorý odvráti demenciu o päť rokov, do roku 2020 by to znížilo náklady na starostlivosť o pacientov o 50 miliárd dolárov, tvrdí Alzheimerova asociácia. odhady . Štúdie na hlodavcoch a ľuďoch už ukázali, že nízke dávky pioglitazónu zlepšili mitochondriálne funkcie a umožnili im lepšie metabolizovať zdroje energie.
'V čase, keď ľudia majú trpieť mitochondriálnou nedostatočnosťou v mozgu, cieľom štúdie [s Takeda] je zdvojnásobiť počet mitochondrií a zvýšiť ich schopnosť metabolizovať glukózu a kyslík, ' hovorí Roses.
Medzitým amyloidná hypotéza stráca trochu pary. Napríklad presná úloha beta-amyloidu u ľudí s Alzheimerovou chorobou alebo bez nej stále nie je dobre pochopená, napriek desaťročiam výskumu. A niektorí ľudia s amyloidnými plakmi netrpia kognitívnymi poruchami alebo Alzheimerovou chorobou, čo znamená, že prítomnosť alebo neprítomnosť amyloidu nestačí na určenie, či niekto trpí touto chorobou. (FDA v súčasnosti odporúča, aby lekári používali zobrazovacie nástroje, ktoré dokážu rozpoznať amyloid a zároveň aplikujú niekoľko ďalších testov pri skríningu Alzheimerovej choroby.)
Okrem toho množstvo štúdií zameraných na vývoj liekov, ktoré sa zameriavajú na beta-amyloid a vylučuje ho, nedokázalo zlepšiť kogníciu pacientov, hoci výrobca liekov Biogen nedávno zaznamenal určitý úspech. Minulý mesiac spoločnosť prezentované údaje z malej štúdie ukazujúce, že experimentálny liek nielenže znížil amyloidný plak u pacientov s miernym neskorým nástupom Alzheimerovej choroby, ale tiež spomalil ich mentálny úpadok. Výskumné centrum Alzheimerovej choroby Gandy z Mount Sinai poukazuje na túto štúdiu ako na jeden z „hlavných argumentov v prospech hypotézy amyloidu“ k dnešnému dňu.
Väčšina výskumných prác Alzheimerovej choroby naďalej uznáva amyloid, podľa Chačaturjana, ktorý je šéfredaktorom časopisu. Alzheimerova choroba a demencia . 'Stalo sa to súčasťou tradície v tejto oblasti,' hovorí. „Amyloidné krédo je povinné a výskumníci sa domnievajú, že musia vzdať hold, aby ich práca bola preskúmaná alebo akceptovaná. To je nešťastie.' Chačaturjan si vyhradzuje konečný úsudok o hypotéze amyloidu, kým sa nedokončia ďalšie testy liekov.
Čo sa týka Rosesa, molekulárny biológ James Watson (slávny dvojzávitnicový DNA) vo svojej knihe ponúkol jeden pohľad DNA: Tajomstvo života : 'Nič... neprináša Rosesovi viac potešenia ako príležitosť dokázať všetkým ostatným, že sa mýlia.' Pri pokuse o svoj nový prístup k Alzheimerovej hádanke sa Roses pohodlne postavil sám. „Veda nie je názor mafie. Údaje hovoria o vede,“ hovorí. 'Bohužiaľ, 90 percent ľudí v oblasti výskumu Alzheimerovej choroby sa zaujíma len o jeden druh údajov.'