Experimentálna liečba údolnej horúčky otvára novú cestu výskumu

Experimentálna liečba údolnej horúčky otvára novú cestu výskumu

Šesťročný Abraham Gonzalez-Martinez oslávil úspešnú prehliadku na UCLA v novembri 2019 spolu s Dr. Manishom Butteom (vľavo vzadu, zdravotnou sestrou Jackylou Cortezovou (vľavo) a Dr. Mariou Garcia-Lloretovou). Poďakovanie: Nick Carranza/UCLA Health

Tento príbeh od Kerry Klein bol pôvodne publikovaný Verejné rádio KVPR Valley . Vypočujte si Kleina v a Vedecký piatkový rozhovor o údolnej horúčke a prečítajte si profil pacientov a výskumníkov v multimediálnej funkcii na Methods, z Science Friday .


Stovky detí a ich rodín bicyklujú každý týždeň do az Mattel Children's Hospital na UCLA, a napriek tomu si Dr. Manish Butte stále pamätá na deň spred takmer dvoch rokov, keď stretol mladého chlapca, ktorý ledva chodil alebo rozprával a potreboval hadičku na kŕmenie. jesť.



'Videli sme tieto veľmi veľké hrče na jeho čele a hrčky boli plné plesňovej infekcie a predierali sa kosťami jeho lebky,' povedal Butte.

Štvorročný Abraham Gonzalez-Martinez trpel život ohrozujúcim záchvatom údolnej horúčky, choroba spôsobená vdýchnutím spór huby, ktorá číha vo vyprahnutej pôde na americkom juhozápade . Plesňové ochorenie, známe tiež ako kokcidioidomykóza alebo koky, zvyčajne infikuje pľúca, ale môže sa rozšíriť do iných orgánov, kostí a v najvážnejších prípadoch aj do mozgu a nervového systému.

'Bol zúfalo chorý,' povedal Butte. 'Bol na viacerých antifungálnych liekoch, najvyšších dávkach všetkého a infekcia sa stále šírila.'


Vypočujte si a uvidíte pacientov a výskumníkov s údolnou horúčkou v a špeciálna multimediálna funkcia z Science Friday a KVPR Valley Public Radio ďalej Metódy .


Dnes je Abrahám späť doma so svojou rodinou v Santa Maria, jeho údolná horúčka je pod kontrolou a jeho život sa do značnej miery vrátil do normálu. Tento výsledok sa však počas jeho ročného pobytu v nemocnici nezdal vždy pravdepodobný, pretože lekári hľadali liečbu, ktorá by mu vrátila zdravie.

Butte je detský imunológ a zakladateľ Kalifornského centra pre zriedkavé choroby na UCLA. Tím preberá najťažšie riešiteľné prípady, ako sú tie, ktoré trpia vážnymi autoimunitnými ochoreniami a vzácnymi genetickými mutáciami, a všetku svoju energiu vkladá do ich riešenia.

V tomto smere by sa Butte mohol podobať doktorovi Gregorymu Houseovi, televíznemu doktorovi zo začiatku 21. storočia, ktorý napriek štipľavej mrzutosti a záľube vo Vicodinovi zachraňuje život v každej epizóde rozlúštením tých najkomplikovanejších lekárskych hádaniek. Butte, hoci je prívetivý s úprimným úsmevom a ľahkým smiechom, povedal, že sa mu veľa porovnáva.

'Dúfam, že nie som taký hrubý a zlý ako Dr. House,' povedal so smiechom. „Ale áno, na tejto klinike robíme iba záhadné prípady. Takže týmto spôsobom je tu veľa paralel s predstavením.'

Súvisiaci článok

Horúčka v prachu

Mladý Abraham pôvodne navštívil nemocnicu neďaleko Santa Barbary, ale choroba bola taká tvrdohlavá a rýchlo sa šírila, že ho tamojší lekári poslali k lekárskym detektívom na UCLA. 'Chceli sme sa ho pokúsiť zachrániť,' povedal Butte.

Ťažké koky nie sú neslýchané, ale Abrahám nespadal do žiadnej skupiny, o ktorej je známe, že je vystavená zvýšenému riziku ochorenia, ako Afroameričania, Filipínci alebo tehotné ženy . Pokiaľ zdravotnícki pracovníci vedeli, nikto iný pri lokálnom ohnisku neochorel a nikto z rodinných príslušníkov dieťaťa, ktorí mohli byť vystavení rovnakým podmienkam, sa nezdá byť ovplyvnený.

V konfrontácii s týmito záhadnými stopami to niektorí lekári možno jednoducho diagnostikovali ako nešťastný prípad, ale Butte to nekúpil. Možno bola chyba v Abrahámových génoch alebo chyba v jeho imunitnom systéme.

Aby to vyšetril, priviedol si zálohu: Dr. Mariu Garcia-Lloret, ďalšiu detskú imunologičku z UCLA. 'Vždy hovoríme, že neveríme na smolu,' povedala Garcia-Lloret, rýchlo hovoriaca Argentínčanka, ktorá sa podelí o číslo svojho mobilného telefónu so svojimi pacientmi.

Ona a Butte veria, že vždy existuje dôvod, prečo sa imunitný systém zlomí. 'To je východiskový bod, byť presvedčený, že tu niečo musí byť,' povedala, 'že smola je len náhradou za nedostatok vedomostí o tom, čo sa presne deje v imunitnom systéme.'

Len možno, mysleli si, ak by našli tieto poznatky pre Abraháma, jeho prípad by mohol pomôcť tisíckam ďalších, ktorým každoročne túto chorobu diagnostikujú. 'Súčasťou našej práce ako vedcov, ako objaviteľov, je pokúsiť sa to oddeliť, pochopiť, čo sa pokazilo, a potom pochopiť, ako to môžeme opraviť,' povedal Butte.

U väčšiny ľudí prechádza údolná horúčka len s miernymi príznakmi alebo vôbec. Niekedy je nesprávne diagnostikovaná ako zápal pľúc alebo bronchitída . V zriedkavých prípadoch sa však choroba môže rozšíriť do celého tela. Každý rok zabije niekoľko stoviek Američanov a mnohých ďalších oslabí.

Prečo ľudia reagujú na chorobu tak rozdielne, si lámu hlavu odborníci už desaťročia. Abrahámov prípad a jeho intenzívna úroveň starostlivosti ponúkajú určitý pohľad na túto otázku – a keď pribúda viac financií na výskum, môže to byť začiatok ešte väčších pokrokov.

Spájanie stôp

Počas 11-mesačného pobytu v nemocnici dostali Abrahámove plyšové zvieratá obväzy a hadičku na kŕmenie zo solidarity s uzdravujúcim sa chlapcom.
Poďakovanie: UCLA Health

Butte, Garcia-Lloret a ich kolegovia sa vrhli do Abrahamovho prípadu nie v jeho nemocničnej izbe, ale mimo jeho tela, v Butte Lab. Laboratórium sčasti klinika, sčasti výskumný priestor v novo zrekonštruovanej budove kampusu, laboratórium má niektoré z najmodernejších nástrojov dostupných kdekoľvek: prietokové cytometre na triedenie buniek, mikroskopy atómovej sily na manipuláciu s nimi a chladiče chladené tekutým dusíkom na uchovávanie krvi. a vzorky tkaniva.

Tým, vyzbrojený týmito, počítal, triedil a pozoroval Abrahámove biele krvinky, predné línie imunitného systému. 'Stimulujeme ich, picháme a pobádame ich, aby sme sa uistili, že ich funkcia funguje tak, ako si myslíme,' povedal Butte, 'a potom sekvenujeme genóm, aby sme sa pokúsili pochopiť, aké gény existujú a či sú porušené.'

Lekári nenašli žiadne genetické defekty, a tak sa zamerali na T bunky, imunitné bunky, ktoré bojujú proti infekciám a chorobám. Imunitný systém naprogramuje T bunky do dvoch hlavných tried, z ktorých každá bojuje s rôznymi skupinami hrozieb. Tam to začalo byť zaujímavé: Abrahámove T bunky boli naprogramované tak, aby bojovali proti nesprávnej hrozbe, ktorá ani nebola v jeho systéme. Výsledkom bola imunitná dysregulácia, ktorá je podobná vyslaniu tímu SWAT do prázdnej budovy. 'Zvyšok jeho imunitného systému hovoril jeho T bunkám: 'Hej, dnes bojujeme s plesňou,' a T bunky nepočúvali,' povedal Butte. 'Namiesto toho sa zamerali na boj s parazitom.'

Butte sa pýtal: Čo keby sa tie T bunky dali preprogramovať? A vtedy tím začal naberať na sile. Garcia-Lloret, ktorý sa špecializuje na alergické ochorenia, navrhol Actimmune, liek na imunitné poruchy, ktorý podporuje T bunky, ktoré Abraham potreboval. Fungovalo to – tak nejako.

'Zlepšoval sa. Boli sme nadmieru spokojní,“ povedala. Ale stále príliš veľa Abrahámových buniek spúšťalo nesprávny program. 'Keď sme sa stále pozerali na lézie v hlave a na chrbte, nič nebolo úplne vyriešené.'

V tom čase už Abrahám ležal celé mesiace na nemocničnom lôžku. Garcia-Lloretova pamäť sa neustále vracala k predchádzajúcemu prípadu 17-ročného dievčaťa, ktoré koky dostali do intenzívnej starostlivosti. „Pomaly, ale isto zomrela na JIS,“ spomína Garcia-Lloret. 'Počul som o tom prípade pred 10 rokmi alebo trochu viac a nikdy ma neopustil.'

Nemohla zniesť, aby sa to stalo štvorročnému chlapcovi pred ňou. Pokračovala v kopaní a našla ďalší liek, relatívne nový s názvom Dupixent, ktorý je tiež určený na liečbu porúch imunity.

Pokiaľ lekári vedia, nikdy predtým sa nepoužil pri údolnej horúčke. Najprv to otestovali v Abrahámových bunkách v laboratóriu, potom v jeho tele a bingo: „Videli sme, že sa mu hoja kosti lebky, a hneď ste videli, že všetky hrčky plesňovej infekcie v jeho tele miznú. “ Povedal Butte.

„Myslím si, že mohol zomrieť? Nerád si to myslím,“ povedala detská imunologička UCLA Dr. Maria Garcia-Lloret z Abrahama. 'Choroba by s konvenčnou terapiou trvala veľmi dlho, kým by sa dostala kamkoľvek, a možno by dovtedy bol jeho chrbát prinajmenšom zničený.' Poďakovanie: Nick Carranza/UCLA Health

Dupixent má len pár rokov. Je indikovaný pri astme a ekzémoch, dvoch ochoreniach, ktoré úplne nesúvisia s plesňovými ochoreniami, ale funguje tak, že upokojuje tú časť konkrétneho imunitného programu, ktorá sa v Abrahámovom systéme pokazila. Spoločne tieto lieky súčasne potlačili Abrahámove dysfunkčné T bunky a posilnili tie, ktoré by mohli napadnúť hubu. Vidieť ich spolupracovať v Abrahámovom tele „sa ukázalo ako jeden z tých momentov heuréky,“ povedal Butte.

V priebehu niekoľkých mesiacov Abrahámove hrčky a lézie zmizli. Začal jesť a hrať sa a viac rozprával, spieval pri videách na YouTube a učil sa nové jazyky. 'Vidieť, ako sa zlepšuje, bola radosť pre nás všetkých,' povedal Garcia-Lloret.

Nakoniec, po 11 mesiacoch na nemocničnom lôžku, sa začiatkom roka 2019 vrátil k matke a staršej sestre do Santa Maria.

Abrahám dnes

V jedno slnečné novembrové ráno, takmer rok po tom, čo bol prepustený z nemocnice, sa Abraham vrátil na UCLA na kontrolu. Údolná horúčka tohto teraz šesťročného dieťaťa nezmizla z jeho systému, ale je zvládnutá. Jeho matka mu stále injekčne podáva kokteil drog a jedným z dnešných cieľov je zmerať, ako jeho telo po dlhých mesiacoch reaguje na koky. Napriek týždenným injekciám sa Abrahám stále rozplýva v panike, keď k nemu pristúpi zdravotná sestra s ihlou.

V jeden zo svojich posledných dní pred prepustením vo februári 2019 Abraham rozdal sušienky, aby sa rozlúčil s nemocničným personálom, ktorého očaril. Poďakovanie: Nick Carranza/UCLA Health

Drobný chlapec v batmanovských ponožkách a tričku Tlapkovej patroly, Abraham je usmievavý a sladký, no bolestivo plachý. Počas pobytu v nemocnici vyskakoval na lekárov spoza závesov a na videu z jeho narodenín je vidieť, ako poskakuje z nohy na nohu a rozdáva personálu koláčiky. Dnes však z neho detská dietologička Danielle Mein ledva dostane jedno slovo.

'Aké je tvoje obľúbené jedlo?' opýtala sa. 'Pizza,' odpovedal hanblivo, s čím Mein súhlasil - pizza je najlepšia.

Skutočnosť, že Abrahám vôbec hovorí po anglicky, je výkon. On a jeho matka prišli na UCLA a rozumeli iba Mixteco, domorodému jazyku Mexika. Počas 11 mesiacov v nemocnici však pozbieral kúsky angličtiny a španielčiny.

'Vieš, že všetkým v nemocnici chýbaš?' spýtal sa Mein, na čo prikývol. 'Ale sme radi, že si doma,' povedala.

Abraháma počas pobytu prakticky vychovával nemocničný personál. Jeho matka, Magdalena Gonzalez, je zberačom jahôd v Santa Maria. Mala šťastie, ak si mohla vziať len jeden deň v týždni na cestu 300 míľ tam a späť, aby ho navštívila.

'Áno, je to ťažké,' povedal Gonzalez cez tlmočníka. 'Niekedy nemôžem nájsť žiadnu dopravu, ktorou by som sem prišiel.'

Gonzalez ešte stále nevie dobre po anglicky, no táto skúsenosť ju naučila dosť španielčiny, aby si vystačila s dvojjazyčným personálom. Garcia-Lloret, ktorá si vytvorila priateľstvo s Gonzalezom aj Abrahamom, povedala, že drobná, pokojne hovoriaca farmárka sa premenila hneď vedľa svojho syna, nakoniec zvládla jeho mnohé recepty a nadviazala komunikáciu s lekárnikmi aj lekármi.

To všetko sa podľa Garcia-Lloret Gonzalez zaobišiel bez vodičského preukazu alebo bez toho, aby vedel čítať či písať v akomkoľvek jazyku. 'Mať pacienta, ako je on, s chronickým ochorením a toľkými liekmi je výzva,' povedal Garcia-Lloret. 'Získala si môj rešpekt a môj obdiv.'

Abrahám si medzitým blažene neuvedomuje, aký chorý kedysi bol. Možno si tiež neuvedomuje, aký dôležitý bol pri výskume údolnej horúčky.

Bonus pre výskum chorôb

Abrahámova nemocničná skúsenosť spadá do toho, čo sa nazýva presná medicína, v ktorej lekári používajú jedinečné okolnosti a genetický kód každého pacienta na vývoj personalizovanej liečby. Pokiaľ ide o rutinnú starostlivosť, väčšina pacientov nemá prístup k toľkým zdrojom. 'Je to neobvyklý prípad kdekoľvek,' povedal Dr. Royce Johnson, dlhoročný špecialista na koky a vedúci medicíny z Valley Fever Institute v Kern Medical v Bakersfielde.

Nebol zapojený do Abrahámovej starostlivosti, ale je oboznámený s prípadom mladého chlapca. „Veľmi málo pacientov, žiaľ, dostane také mimoriadne hodnotenie a starostlivosť, akú dostalo toto dieťa,“ povedal.

'Myslím si, že sme v momente, keď sa mení údolná horúčka,' povedal Dr. Royce Johnson, dlhoročný klinický lekár-výskumník kokov a riaditeľ medicíny Valley Fever Institute v Kern Medical v Bakersfielde. Kredit: Kerry Klein/Valley Public Radio

Johnson, ktorý liečil stovky pacientov s ťažkým ochorením, sa už dlho zaujímal o to, prečo sa u ľudí vystavených rovnakým spóram môžu vyvinúť také radikálne odlišné symptómy – a či sa odpoveď môže skrývať niekde v tele. V Abrahámovom prípade bol kľúč v imunitnom systéme.

'Premýšľal som o tom roky a roky, ale nemali sme technológiu, aby sme sa skutočne pokúsili odpovedať na otázku, až do relatívne nedávnej doby pomocou analýzy exómu, analýzy celého genómu,' povedal Johnson.

Mohla by byť takáto starostlivosť náročná na zdroje niekedy na dosah pre tisícky ľudí, ktorým je každoročne diagnostikovaná choroba? Áno, verí Johnson, jedného dňa.

Dr. Paul Krogstad, špecialista na detské infekčné choroby z UCLA, súhlasí. S desaťročiami skúseností s údolnou horúčkou za sebou liečil Abrahama spolu s Butte a Garcia-Lloret.

Krogstad hovorí, že Abraham bol testovacím prípadom a neskôr by sa pacienti mali ľahšie liečiť. 'Ak zlepšíte vedu, aby ste mohli zistiť, aké sú potreby, často môžete znížiť rozsah zložitosti starostlivosti, ktorá je potrebná,' povedal - a náklady.

Za týmto účelom títo výskumníci a ďalší v troch kampusoch Kalifornskej univerzity a Valley Fever Institute spustili nový projekt na štúdium imunitného systému 50 pacientov s údolnou horúčkou takmer tak podrobne, ako študovali Abrahámovu horúčku.

'Naďalej ma prekvapuje a udivuje, aký ťažký môže byť tento stav a že väčšina z nás má to šťastie, že nepociťujeme jeho následky,' povedal Dr. Paul Krogstad, špecialista na detské infekčné choroby z UCLA s odbornými znalosťami v oblasti údolnej horúčky. Kredit: Kerry Klein/Valley Public Radio

Okrem iných cieľov, povedal Krogstad, dúfajú, že nájdu ďalšie príklady imunitnej dysregulácie, „ktoré pomôžu človeku zotaviť sa a mať kratší priebeh údolnej horúčky tým, že pomôžu posilniť imunitný systém jeho preorientovaním“. Jedného dňa môžu výskumníci dokonca nájsť spôsob, ako včas predpovedať, či sa u pacienta pravdepodobne vyvinie závažné ochorenie.

Projekt bol čiastočne inšpirovaný Abrahámom, hoci sa na ňom pracovalo dávno predtým, ako sa objavil na UCLA, a umožnilo to štátne financie pridelené bývalým guvernérom Jerrym Brownom . Po desaťročiach pomalého pokroku vo výskume Krogstad povedal, že je osviežujúce vidieť rastúci záujem o túto chorobu.

'Jednoducho sme nevideli, že by sa tejto situácii venovala dostatočná pozornosť,' povedal. 'Obávam sa, že to len vyzeralo ako regionálny problém, ktorý si nevyžadoval osobitnú pozornosť.'

Abrahamov prípad zaujal aj veľkú farmáciu. Horizon Therapeutics a Sanofi, výrobcovia, ktorí vyrábali imunitné lieky, ktoré zachránili Abrahámovi život, potvrdili, že hovorili s UCLA o ďalšom výskume a prípadne aj klinických skúškach na viacerých pacientoch s údolnou horúčkou.

Čo sa týka samotného Abraháma, jeho lekári plánujú začať s odvykaním od mnohých liekov v najbližších mesiacoch. Dúfajú, že raz s nimi nadobro skončí. Možno si predstaviť, že aj samotný škôlkar sa chce zbaviť ihiel, aby sa možno mohol sústrediť len na bežné detské starosti: obľúbené zvieratká (plameniaky), obľúbenú farbu (červená) a, samozrejme, pizzu.


Čítajte a počúvajte príbeh ďalej Verejné rádio KVPR Valley . Príbeh je súčasťou série “ Len jeden dych “ od Centra pre zdravotnícku žurnalistiku Collaborative. Zistite viac o údolnej horúčke v našej funkcii na Methods, z Science Friday .